Пять метаболитов крови как биомаркеры суицидальных мыслей новости лечения и исследования депрессии Недавние исследования по депрессии показали, что специфические метаболиты в плазме крови могут использоваться как биомаркеры, чтобы выявить депрессию у пациентов с суицидальными мыслями. Он также показал, что метаболиты, связанные с работой митохондрий и метаболизмом сфинголипидов и фосфолипидов, могут быть связаны с рецидивом депрессии. В исследованиях были замечены изменения в липидном обмене, такие как ацил-карнитины, кардиолипины и витамин B2. Это открытие может способствовать разработке новых подходов в диагностике и лечении депрессии.
Исследования показали, что некоторые метаболиты, связанные с работой митохондрий, могут быть связаны с рецидивом депрессии. Это открытие связывает депрессию с изменениями в липидном обмене, такими как ацил-карнитины, кардиолипины и витамин B2. Одним из наиболее устойчивых нарушений липидного обмена, обнаруженных как у мужчин, так и у женщин, было увеличение содержания ацил-карнитинов, которые являются маркером снижения окисления митохондриальных жирных кислот. Этот факт связан с пониженным уровнем витамина B2, который необходим для окисления митохондриальных жирных кислот.
Исходя из этого, для улучшения метаболического состояния и потенциально снижения риска рецидива депрессии, можно обратить внимание на добавки, которые могут поддерживать здоровье митохондрий и липидный обмен, такие как: - Карнитин - Коэнзим Q10 - Витамин B2 (рибофлавин)
Эти добавки могут помочь стабилизировать метаболизм и улучшить работу митохондрий, что в свою очередь может оказать позитивное влияние на здоровье нервной системы. Однако, прежде чем начать принимать какие-либо добавки, важно проконсультироваться с врачом или специалистом по питанию, чтобы убедиться, что они подходят вашему индивидуальному состоянию здоровья и не будут противоречить другим лекарственным средствам, которые вы можете принимать.
Анализ показал, что пяти метаболитов достаточно, чтобы выявить болезнь с точностью более 90%, чувствительностью и специфичностью более 85%. Но конкретные метаболиты различались у мужчин и женщин.
У всех участников с депрессией были повышены уровни модифицированных пуринов и пиримидинов, входящих в состав РНК. FGF21 и GDF15 — биомаркеры нарушения работы митохондрий. У мужчин в группе trMDD-SI уровень FGF21 был повышен, а у женщин были повышены оба показателя. Митохондрии производят АТФ, который является также важной сигнальной молекулой. Исследователи предположили, что суицидальные мысли возникают в ответ на нарушение этой функции.
«Когда АТФ находится внутри клетки, он действует как источник энергии, но вне клетки это сигнал опасности, который активирует дюжины защитных сигнальных путей в ответ на некий стрессор окружающей среды, — говорит Роберт Навью, профессор факультета медицины, педиатрии и патологии Калифорнийского университета в Сан-Диего. — Мы предполагаем, что попытка суицида может быть частью более глобального физиологического импульса остановить стрессовый ответ, который стал непереносимым на клеточном уровне».
Анализ выявил дефицит некоторых элементов, которые доступны в виде пищевых добавок, таких как фолат и карнитин, так что исследователи хотят попробовать применить их как дополнение к терапии. Они подчеркивают, что это не замена терапии.
Лонгрид: Американские исследователи проанализировали метаболиты плазмы крови у пациентов с устойчивым к терапии большим депрессивным расстройством, сопровождаемым суицидальными мыслями. Они обнаружили, что пять метаболитов (разные для мужчин и женщин) могут выявить болезнь с точностью более 90%, чувствительностью и специфичностью более 85%. Эти метаболиты связаны в том числе с нарушением работы митохондрий и метаболизма сфинголипидов и фосфолипидов. Также был выявлен дефицит соединений, которые можно принимать как пищевые добавки в дополнение к терапии. Основные симптомы депрессии психологические, однако появляется все больше сведений, что это сложная болезнь, которая физически влияет на все тело. Так, например, при депрессии изменяются маркеры клеточного метаболизма. Было показано, что метаболомика — важный прогностический инструмент для идентификации пациентов с высоким риском рецидива депрессии. В новой работе исследователи из США и Канады охарактеризовали метаболом плазмы у пациентов с депрессией и суицидальными мыслями, идентифицировали различия, связанные с полом. Метаболомические и липидомные исследования показали более распространенные изменения при БДР которые, как предполагалось, представляют собой признак, связанный с рецидивом. Недавно целевое метаболомное исследование, посвященное нейротрансмиттерам и их метаболитам в плазме, обнаружило биохимические признаки, позволяющие диагностировать пациентов с БДР с точностью до 95%. Появляющееся признание того, что мозг контролирует метаболизм через нейроэндокринные, вегетативные, иммунные и микробиомные цепи 18 , подразумевает, что метаболомика периферической крови может предоставить уникальный доступный набор биомаркеров, которые позволяют диагностировать изменения в функции мозга и тела в реальном времени. Это было показано в исследованиях миалгического энцефаломиелита/синдрома хронической усталости 19 , шизофрении 20 , болезни войны в Персидском заливе 21 , реакции на лечение при расстройствах аутистического спектра 22 и резистентного к лечению БДР с суицидальными мыслями 23 . В целом, изменения в липидном обмене доминировали в метаболическом признаке rrMDD. Липидные нарушения составляли 80% из 10 основных изменений путей у женщин (таблица S3 и рисунок S1 ). У мужчин липидные нарушения составляли 70% из 10 основных путей (таблица S4 и рисунок S2 ). Наиболее затронутыми 8 липидными путями были фосфолипиды, жирные кислоты и ацилкарнитины, кардиолипины, два класса сфинголипидов (церамиды и сфингомиелины), эйкозаноиды, желчные кислоты, стерины и негонадные стероиды. Основным изменением нелипидного пути был пуриновый метаболизм (таблицы S3 и S4 и рисунок S2 ). Пиримидины, метаболиты микробиома, метаболизм ГАМК-глутамат-пирролин-5-карбоксилат-пролин, фолат-1-углерод, инозитол и триптофан-серотонин также были изменены у субъектов с rrMDD (рис. 2 и S2 ). Ацилкарнитины, кардиолипины и витамин B2.
Одним из наиболее устойчивых нарушений липидного обмена, обнаруженных как у мужчин, так и у женщин, было увеличение содержания ацил-карнитинов (таблицы S3 и S4 ), которые являются маркером снижения окисления митохондриальных жирных кислот 30 . У женщин это ограничивалось увеличением содержания ацилкарнитинов со средней длиной цепи (С6–С10), тогда как у мужчин увеличивалось содержание ацилкарнитинов с длинной цепью (С12–С18) и очень длинной цепью (≥С20) (таблицы). С5 и С6 ). Кардиолипины, маркеры сложности и биомассы внутренней митохондриальной мембраны, также были снижены. Уровень фосфатидных кислот (ПА-липидов), предшественников синтеза кардиолипина, был увеличен как у мужчин, так и у женщин (рис. 2G ). Метаболизм витамина B2, необходимый для окисления митохондриальных жирных кислот, был снижен как у мужчин, так и у женщин. У мужчин это отражалось в снижении уровня рибофлавина в плазме. У женщин это было связано со снижением уровня флавинадениндинуклеотида в плазме (FAD; рис. 2G , таблицы S5 и S6 ). Сфинголипиды
Сфинголипиды (церамиды, сфингомиелины и гликосфинголипиды) являются основными структурными и сигнальными липидами, которые облегчают обмен веществ между лизосомами и плазматической мембраной, регулируя рост клеток и воспаление 31 , 32 , образуют мембранные липидные плоты 33 , экзосомы, высвобождаемые из клеток 34 и участвуют в синапсах 35 , 36 , 37 . Мужчины и женщины с rrMDD имели специфическое нарушение метаболизма сфинголипидов: снижение 2'-гидроксисфингомиелина SM (d18:1/26:0 OH) (рис. 2G ). 2'-гидроксилирование (2'-OH) жирных кислот-предшественников амидоацильной цепи сфинголипидов катализируется пероксисомальным ферментом 2'-гидроксилазой жирных кислот (FA2H) 38 . 2'-гидрокси сфингомиелины являются предшественниками 2'-OH гликосфинголипидов, необходимых для дифференцировки клеток, нейронной связи, стабильности миелина и обладают противоопухолевыми свойствами 39 .
Эйкозаноиды и оксилипины
И у мужчин, и у женщин наблюдались изменения в эйкозаноидных (20-углеродных, полиненасыщенных) липидах, образующихся из арахидоновой кислоты 40 , но специфические метаболиты и направление изменений различались. У женщин также наблюдалось снижение уровня 18-углеродного оксилипина, полученного из линолевой кислоты 41, называемого 13(S)-гидроксиоктадекадиеновой кислотой (13-HODE), который не изменился у мужчин. Уровень 15(S)-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15(S)-HETE) был снижен у самок, но не у самцов (рис. 2C и таблицы S5 и S6 ). 13-HODE и 15-HETE представляют собой противовоспалительные и способствующие рассасыванию оксилипины, которые также обладают противоопухолевым действием 42 . Напротив, у самцов rrMMD наблюдалось увеличение содержания 3 эйкозаноидов: 11-HETE, 9-HETE и 5-HETE, которые являются провоспалительными медиаторами, вырабатываемыми нейтрофилами, эозинофилами и тучными клетками 43 , 44 . У самцов также наблюдалось увеличение содержания сосудорасширяющих и противовоспалительных эпоксиэйкозатриеновых кислот 8,9-EET и 11,12-EET (рис. 2G ). Большое количество изменений в метаболизме эйкозаноидов сделало это наиболее статистически значимым изменением пути у мужчин (рис. 2F ).
Стеролы
Стеролы необходимы для синтеза холестерина, глюкокортикоидов, стероидных гормонов и желчных кислот. Синтез стеринов требует скоординированной активности ферментов в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) и митохондриях. Уровень стеринов был снижен как у мужчин, так и у женщин с rrMDD (рис. 2G , таблицы S3 и S4 ). У женщин были снижены как 24,25-эпоксихолестерин, так и холестеринсульфат. У мужчин было снижено содержание предшественников холестерина 24,25-дигидроланостерина и латостерина (таблицы S5 и S6 ).
Желчные кислоты
Метаболизм желчных кислот требует скоординированной деятельности ферментов, расположенных в митохондриях, пероксисомах, ER и кишечном микробиоме 45 . Желчные кислоты являются сигнальными молекулами, которые связываются с несколькими классами ядерных рецепторов (FXR, PXR и CAR) и обеспечивают координацию в реальном времени между приемом пищи, микробиомом, печенью и системами системной детоксикации 46 . Желчные кислоты производятся из холестерина и представляют собой основной путь удаления избытка холестерина. Как у мужчин, так и у женщин наблюдалось снижение уровня желчных кислот в плазме. У женщин с rrMDD наблюдались пониженные уровни четырех вторичных желчных кислот, конъюгированных с глицином и таурином, включая гликохолевую и таурохолевую кислоты (таблицы S3 – S6 и рисунок 2 ). Нарушения желчных кислот были наиболее статистически значимым изменением одного пути у женщин (рис. 2E ). У самцов rrMDD наблюдался пониженный уровень вторичной желчной кислоты, дезоксихолевой кислоты, которая образуется в результате дегидроксилирования желчной кислоты нормальными кишечными бактериями.
Пурины
Пуриновые нуклеозиды аденозин, гуанозин и инозин были снижены, а ксантин повышен как у мужчин, так и у женщин с rrMDD (рис. 2G и таблицы S3 и S4 ). Пуриновые нуклеозиды плазмы образуются путем дефосфорилирования пуриновых нуклеотидов, таких как АТФ, АДФ, АМФ, ГМФ и ИМФ. Ксантин представляет собой пуриновое нуклеиновое основание, которое, как было показано, связывает пуриновый метаболизм с иммунной системой, памятью и тревогой 47 . Синтез, сохранение и метаболизм пуриновых нуклеотидов de novo зависит от совместной активности внеклеточных, клеточных мембранассоциированных, цитозольных и митохондриальных ферментов.
Три класса метаболитов предсказывали риск рецидива как у мужчин, так и у женщин с помощью анализа пропорциональных рисков Кокса (рис. 4 и таблицы S7 – S10 ). Это снижение содержания 2'-гидроксисфингомиелинов (2'-OH SM), тригексозилцерамидов (ТГК) и липидов фосфатидилхолина (ФХ). Как у мужчин, так и у женщин почти 80% выявленных прогностических метаболитов имели отрицательную корреляцию с риском рецидива (таблицы S9 и S10 ). Это означает, что когда уровень в крови был низким по сравнению с другими субъектами с rrMDD, риск рецидива был выше, и наоборот.
Метаболомный анализ выявил основную биохимическую характеристику ремиттируемого рекуррентного большого депрессивного расстройства (rrMDD), которая отличала пациентов от здоровых людей из контрольной группы. Эта разница была психометрически незаметной, поскольку пациенты обследовались во время ремиссии без антидепрессантов. Обнаруженные нами закономерности метаболических нарушений отражают изменения в химической связи через липидные мембраны, а также между органеллами, клетками, системами органов и микробиомом. Липидные нарушения составляли 60–70% общего метаболического воздействия. Еще более поразительным было открытие, что метаболомный анализ смог выявить скрытые признаки будущего риска рецидива с точностью 90–99%. В случае повторения этот вывод может оказать существенное влияние на клиническую практику, позволяя стратифицировать пациентов с большим депрессивным расстройством в соответствии с будущим риском, а также систематически тестировать новые профилактические методы лечения в клинических испытаниях. Насколько нам известно, это первый отчет, показывающий, что целевая метаболомика широкого спектра действия может предсказать будущий риск рецидива.
Интересно, что основные метаболиты, которые в поперечном разрезе отличали rrMDD от контроля, не были теми же биомаркерами, которые предсказывали будущий риск рецидива. И наоборот, главными предикторами будущего риска не были те же биомаркеры, которые отличали пациентов с рецидивирующим БДР в нелекарственной ремиссии в поперечном сечении от здоровых людей из контрольной группы. Аналогичная картина использования метаболитов в здоровом состоянии по-разному, чем при заболевании, наблюдалась ранее и для других биологических маркеров. Например, исследование показало, что уровень кортизола 52 был повышен у пациентов с rrMDD по сравнению с контрольной группой, тогда как снижение уровня кортизола предсказывало рецидив в том же исследовании. В этом примере более высокие уровни кортизола фактически защищают от будущих рецидивов у пациентов из группы риска. В целом эти различия между диагностическими и прогностическими биомаркерами делают маловероятным, что эти наблюдения просто отражают эпифеномены или последствия более ранних эпизодов БДР. Митохондриальная связь
Было показано, что митохондрии координируют многие метаболические особенности стресса, которые могут играть причинную роль в расстройствах психического здоровья 27 , 59 , 60 . Митохондрии являются центром колеса клеточного метаболизма. Эта связующая точка является перекрестком многих нарушений нервно-психического развития и психических расстройств 61 . Митохондрии естественным образом реагируют на химические и физические изменения окружающей среды, что делает их мембранные структуры представляющими фундаментальный интерес 62 . Хотя митохондрии обычно считаются энергетической фабрикой, они катализируют более 700 биохимических реакций, 63 необходимых для производства строительных блоков для роста клеток, их восстановления и передачи сигналов. Митохондрии также могут динамически переключаться между тремя основными режимами функционирования или функциональными типами, обозначаемыми M1-, M0- и M2-органеллами, в соответствии с клеточными потребностями 18 . Клетки, в которых преобладают М1- и М0-митохондрии, являются провоспалительными и зависят от гликолитического метаболизма для получения энергии. Клетки M1 и M0 выделяют больше молочной кислоты для поддержания внутриклеточного окислительно-восстановительного процесса. В этом исследовании повышение уровня молочной кислоты было обнаружено у женщин с rMDD в анамнезе (рис. 2G ) и является известной особенностью симптоматической депрессии, которая уменьшается при лечении 64 , 65 . Более того, как у самцов, так и у самок имелся ряд других маркеров снижения функции и/или биомассы митохондрий. К ним относятся снижение количества пуринов, таких как аденозин, инозин и гуанозин, а также снижение содержания предшественника пиримидина оротовой кислоты и снижение кардиолипинов, которые являются маркерами площади поверхности и биомассы внутренней митохондриальной мембраны. Митохондрии, специализирующиеся на окислительном фосфорилировании, называются М2-органеллами, необходимыми для сжигания жирных кислот для получения энергии для производства АТФ. Когда функция М2-митохондрий нарушена, в крови увеличивается содержание нескольких жирных ацил-карнитинов 30 . Уровень ацилкарнитинов был повышен как у мужчин, так и у женщин с rrMDD без антидепрессантов, а количество основных витаминов, необходимых для окисления жирных кислот (рибофлавин и FAD), было снижено. Нарушения митохондриальной функции, приводящие к ацилкарнитиновым аномалиям, наблюдались в нескольких других независимых исследованиях БДР 66 . Эти данные подтверждают гипотезу о том, что даже при ремиттированном рБДР сдвиг в функции митохондрий существует и сохраняется. Это изменение функционально динамично, смещая митохондрии от M2-поляризованного фенотипа окислительного фосфорилирования к фенотипам M1 и M0, связанным с воспалением и пролиферацией , соответственно 18,63 . Выводы
Целенаправленная ЖХ-МС/МС-метаболомика широкого спектра 399 метаболитов плазмы была использована для изучения рекуррентного большого депрессивного расстройства в стадии ремиссии (rrMDD) и времени до рецидива в 126 случаях и в контрольной группе. Липидные нарушения доминировали в метаболических характеристиках rrMDD. Наиболее убедительные статистические выводы были сделаны в результате 2,5-летнего проспективного исследования субъектов с риском рецидива. Стратификация субъектов с rrMDD с использованием метаболомики позволила предсказать риск рецидива с точностью> 90% как у мужчин, так и у женщин. Почти 80% метаболитов с наибольшей точностью прогнозирования риска рецидива принадлежали всего к шести путям: фосфолипидам, сфингомиелинам, гликосфинголипидам, эйкозаноидам, микробиому и пуринам. Нарушения в этих путях подтверждают возникающую концептуальную основу, согласно которой митохондрии действуют как метаболическая связь 61 — как сенсоры и регуляторы клеточных функций, которые реагируют на угрозу окружающей среды, стресс или травму 18 , 27 , 62 . Было обнаружено, что после поправки на резидуальные симптомы и эпизоды БДР в течение жизни метаболомический анализ добавлял новую информацию, которая статистически не коррелировала с каким-либо другим нейропсихиатрическим параметром, измеряемым во время ремиссии, и имела высокую значимость для проспективного выявления пациентов с ррБДР с наибольшим риском рецидива. Для подтверждения этих результатов потребуются новые клинические испытания, предназначенные для восстановления нормального липидного метаболизма 67 , здоровья митохондрий 68 , передачи сигналов метабокинов 18 , 22 и здоровья микробиома 69 , 70 посредством диеты, добавок, снижения психологического стресса и медицинских вмешательств.