В исследовании, поддержанном грантом РФФИ № 20-015-00301, проводимом на базе Приволжского исследовательского медицинского университета при непосредственном участии сотрудников Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева, а также целого ряда других учреждений (Клинической психиатрической больницы № 1 г. Нижнего Новгорода, централизованной лаборатории ООО «АВК-Мед» – лаборатории «Гемохелп», Нижегородского научно-исследовательского института гигиены и профпатологии, Пущинского государственного естественно-научного института), авторы изучили молекулярные механизмы влияния дефицита фолатов на симптомы шизофрении.
Одна из наиболее распространенных гипотез, выдвинутых ранее другими авторами, связана с тем, что при дефиците витаминов В9, В6 и В12 в организме нарушается обмен определенного вещества – аминокислоты гомоцистеина, и это влияет на воспалительные и окислительные процессы в организме в целом и в головном мозге в частности. Авторы нового исследования подтвердили, что уровень гомоцистеина у пациентов с шизофренией очень часто повышен (более 80% пациентов). В группе пациентов (125 участников) он статистически значимо выше, чем в группе здоровых добровольцев (95 участников). Также учёные подтвердили, что высокий уровень гомоцистеина у пациентов связан с низким уровнем фолатов и витамина В12. Однако каких-либо взаимосвязей высокого уровня гомоцистеина и показателей воспаления и окислительного стресса нам не удалось обнаружить (мы изучили не менее 4 разных показателей окислительного стресса и 3 разных показателей воспаления, по данным литературы характерных для шизофрении). Изученные показатели воспаления и окислительного стресса при шизофрении более выражены, чем у здоровых добровольцев, что полностью соответствует данным других исследователей. Но с уровнем гомоцистеина ни один из них не имеет даже слабых взаимосвязей. О чем это может говорить? Уровень гомоцистеина при шизофрении может быть удобным для измерения показателем нарушения обмена трех вышеупомянутых витаминов, но вряд ли имеет отношение к другим патологическим процессам при шизофрении (воспалению и окислительному стрессу), поэтому гипотеза о том, что именно гомоцистеин, т. е. его окислительные свойства, влияют на симптомы шизофрении, нами не подтверждена.
Другой предполагаемый молекулярный механизм, который может отвечать за развитие симптомов шизофрении при нарушении обмена фолатов, связан с нарушением синтеза в организме важной молекулы – тетрагидробиоптерина (ВН4). Последний влияет на синтез в центральной нервной системе нейромедиаторов – химических соединений, отвечающих за передачу сигнала между нервными клетками. Авторы исследования доказали – в рамках другого проекта, поддержанного фондом РФФИ – № 19-015-00420 А, – что фолаты прямым образом влияют на уровень ВН4. Однако интересным оказалось то, что именно фолаты, а не ВН4 очень тесно связаны с негативными и когнитивными симптомами шизофрении (теми самыми симптомами, которые с трудом поддаются лечению и определяют снижение повседневного функционирования пациентов). Чем ниже уровень фолатов, тем больше выражены эти симптомы, а уровень ВН4, измеренный нами в сыворотке, практически никак не был связан с симптомами. Это несколько противоречит известным данным о крайне важной роли ВН4 в центральной нервной системе. Авторы исследования предположили, что данное противоречие связано с тем, что ВН4 в нервных клетках синтезируется непосредственно из фолатов, а ВН4 из периферической крови просто не попадает в мозг, т. к. является очень нестойким веществом. И учёные нашли много подтверждений этой версии в работах других авторов, не касающихся изучения шизофрении. При назначении в исследовании пациентам фолатов у них повышался уровень ВН4, а также улучшалось состояние. Поэтому восполнение дефицита фолатов может оказаться важным механизмом синтеза ВН4 в мозге и улучшения синтеза нейромедиаторов.
Ранее было изучено несколько генетических факторов, которые имеют отношение к нарушениям обмена витаминов В9, В6 и В12. И связь одного из этих генетических факторов (однонуклеотидного генетического полиморфизма MTHFR 677 C>T) c развитием шизофрении практически доказана множеством исследований, проведенных по всему миру. Однако науке известно не менее 10 других генетических факторов, влияющих на обмен фолатов, В6 и В12, которые теоретически тоже могли бы быть связаны с развитием шизофрении, но практически не изучались до настоящего времени. Основываясь на обзоре научной литературы, анализе разрозненных сведений из разных регионов мира по этой теме, авторы исследования выбрали 13 таких генетических факторов и изучили их в нашей группе из 125 пациентов и 95 здоровых добровольцев. Было обнаружено, что один из 13 изученных факторов имеет сильную связь с развитием шизофрении (MTHFD 1958 G>A), причем именно нормальный вариант этого гена повышает риск шизофрении, а измененный (полиморфный) – нарушающий работу соответствующего фермента – является защитным в отношении развития шизофрении. Учёные предположили, что это связано с конкурентными взаимоотношениями ферментов MTHFD и MTHFR: чем лучше работает MTHFD, тем хуже работает MTHFR, и в конечном итоге это влияет на важный биологический процесс – метилирование. Благодаря метилированию фолаты отдают часть своей молекулы для синтеза и разрушения нейротрансмиттеров, для синтеза белков (в том числе в мозге), а также для защиты генетического материала от повреждений.
Кроме того, в математической модели с помощью специальной статистической процедуры (бинарная логистическая регрессия) авторам исследования удалось показать, что еще один генетический фактор, генетический полиморфизм фермента MTRR 66 A>G (работа которого зависит от витамина В12) также связан с большим риском шизофрении. Причем в данной модели два генетических фактора, взятые в совокупности, позволяют спрогнозировать у носителя определенных генетических вариантов (комбинированного генотипа MTHFD1 1958СС/MTRR 66GG) более высокий риск шизофрении. Небольшое число участников не позволяет сделать окончательные выводы, однако авторы полагают, что изучение совместного влияния генетических факторов (с учетом взаимного влияния одних генетических факторов фолатного обмена на функции других) – перспективное направление для дальнейших исследований. Другим немаловажным выводом из данной части работы было то, что оба выделенных генетических фактора (равно как и ранее изученный MTHFR 677C>T) влияют на один и тот же клеточный процесс – метилирование. Благодаря метилированию в организме происходит синтез новых молекул, а также их утилизация, в т. ч. нейромедиаторов в центральной нервной системе. Кроме того, метилирование влияет на защиту наших генов от случайных мутаций, т. е. делает работу генетического аппарата более стабильной. Это соответствует данным других авторов о том, что нарушения процессов метилирования играют важную роль в развитии шизофрении.
Также в отдельном исследовании учёные показали, что прием фолатов в небольших (профилактических) дозах, а также прием антиоксиданта N-ацетилцистеина способствует улучшению концентрации внимания, слуховой памяти и других познавательных функций. При этом витамин В12 практически не влиял на какие-либо симптомы шизофрении.
В последние годы в мире набирает популярность идея, что шизофрения – это не отдельное заболевание, а скорее целая группа заболеваний. Они имеют одинаковые внешние проявления, но разные молекулярные механизмы. Поэтому выходом из терапевтического тупика может быть воздействие на специфические молекулярные механизмы конкретного пациента. Такой подход называется персонифицированной медициной. Согласно проведенной работе, среди больных шизофренией можно выделить устойчивый биологический (биохимический) подтип, имеющий дефицит фолатов, высокий уровень гомоцистеина, дефицит ВН4, выраженные негативные и когнитивные симптомы заболевания (соответственно, высокий риск инвалидизации) – на эти характеристики частично могут влиять отдельные генетические факторы (которые способны усиливать эффекты друг друга); что самое важное, изученные нами биохимические нарушения поддаются коррекции (восполнением дефицита витаминов, а также добавлением антиоксиданта), способной весьма заметно улучшать состояние пациентов.
В настоящее время учёные продолжают анализировать взаимосвязь нарушений обмена фолатов, воспаления и окислительного стресса – наличие этих трех разных патологических процессов подтвердилось в выборке пациентов, однако оказалось – вопреки ожиданиям – что они практически не взаимосвязаны. При этом у большой доли обследованных пациентов присутствуют признаки нарушений не в одном, а сразу в нескольких из перечисленных патологических звеньев, поэтому коррекция этих нарушений, с одной стороны, должна быть персонифицированной (у каждого пациента коррекции требует именно тот параметр, который нарушен именно у него), а с другой – комплексной, учитывающей не один параметр, а широкий ряд отклонений, которые, как уже известно к настоящему времени, имеют отношение к развитию заболевания.
Анализы: гомоцистеин, анализ на него можно сделать в любой лаборатории. Лактат.
Гомоцистеин — это аминокислота, которая не используется в синтезе белков. Гомоцистеин – это гомолог аминокислоты цистеина, от которого отличается одной метиленовой группой (-CH2-). Гомоцистеин синтезируется из метионина удалением терминальной (Cε) метильной группы (деметилирование).
Гомоцистеин находится на стыке важных биохимических циклов, связанных с метилированием: метильный цикл, фолатный цикл и другие. Метилирование – это важнейший процесс, который связан с регуляцией эпигенетических процессов, детоксикацией, обменом жиров и множеством других процессов. Поэтому его нарушения имеют столь обширные проявления. С этими циклами связан биосинтез многих важных соединений, имеющих огромное значение для здоровья, таких как глутатион, таурин, аденозин и др.
около 40% людей могут давать низкий ответ на стандартную фолиевую кислоту из-за своей генетики. Роль гомоцистеина остается спорной: с одной стороны, он является маркером нарушений обмена фолатов, с другой стороны, он сам является прооксидантом и может повреждать нервную ткань.
Гипергомоцистеинемия вызывает цереброваскулярные заболевания, инфаркт, некоторые неврологические и психические расстройства, включая депрессию, заболевания Алцгеймера и Паркинсона. Литературными данными подтверждается, что метаболит гомоцистеина - гомоцистеиновая кислота представляет собой нейротоксин центрального действия и свой эксаитотоксичный эффект выявляет путём стимуляции NMDA-рецептора. Гипергомоцистеинемия может вызвать деменцию различными путями, например, снижением церебральной микроциркуляции, эндотелиальной дисфункцией и оксидационным стрессом, ß-амилоидной пептидозависимой усиленной нейротоксичностью и апоптозом нервных клеток.
пациенты с повышенным уровнем гомоцистеина в большей степени страдают от атрофии мозга.
Многочисленные исследования показали связь нарушенного метилирования с аномальным функционированием мозга. В другом исследовании повышенный уровень гомоцистеина был зафиксирован у многих лечащихся в психиатрической клинике пациентов. У пациентов, страдающих такими аффективными расстройствами, как тревожность и депрессия, часто наблюдался высокий уровень гомоцистеина.
Метилирование помогает печени выводить внешние токсины и собственные химические отходы организма, например побочные продукты гормонов. Озабоченность длительным воздействием низких доз токсинов возрастает в связи с большим количеством данных о том, что воздействие даже низкой дозы может быть связано с развитием множества заболеваний и патологических состояний. Кроме внешних токсинов, метилирование снижает избыток биологически активных веществ, таких как адреналин, дофамин, эстрогены, гистамин и др.. Поэтому при дефекте метилирования, вызванном внешней интоксикацией, человек страдает от переизбытка этих веществ или их производных. Общепринятым маркером процессов метилирования в организме является гомоцистеин, уровень которого при нарушениях повышается. Поддержание нормального уровня метилирования играет важную роль в сохранении биохимического баланса в центральной нервной системе. SAM-зависимые процессы метилирования участвуют в образовании и расщеплении таких нейротрансмиттеров, как дофамин и серотонин.
В течение жизни уровень гомоцистеина в крови постепенно повышается. До периода полового созревания уровни гомоцистеина у мальчиков и девочек примерно одинаковы (около 5 мкмоль/л). В период полового созревания уровень гомоцистеина повышается до 6-7 мкмоль/л; у мальчиков это повышение более выражено, чем у девочек. У взрослых уровень гомоцистеина колеблется в районе 10-11 мкмоль/л; у мужчин этот показатель обычно выше, чем у женщин. С возрастом уровень гомоцистеина постепенно возрастает, причем у женщин скорость этого нарастания выше, чем у мужчин. Таким образом, процесс старения связан с увеличением уровня гомоцистеина, но «возрастных» норме не бывает, это патологические нормы.
На самом деле для гомоцистеина не существует «безопасного диапазона». В лаборатории вы увидите, что «здоровым» считается уровень от 10 до 15, или от 5 до 15. Научно доказано, что для профилактики Альгеймера уровень гомоцистеина должен быть 7 и менее мкмоль на литр. Но в общем верно работает правило, что «чем лучше, тем меньше». Для сердечно-сосудистого риска работает правило «чем ниже, тем лучше» и идеальное значение составляет уже 6,3 мкмоль на литр. Если посмотреть графики, то это правило видно и на них. Поэтому общий совет такой: держите меньше 7, оптимально 5-6. Сдать анализ вы можете в обычной лаборатории. Обратите внимание, что обильная белковая пища на ужин может повысить уровень гомоцистеина на утро.
Имеет смысл сдать одновременно гомоцистеин и три анализа на витамины, связанные с обменом гомоцистеина: В6, В9, В12. Они доступны в большинстве лабораторий. Обратите внимание, что нормальное содержание этих витаминов не всегда гарантирует здоровый уровень гомоцистеина. Терапия одной фолиевой кислотой или ей в комбинации с витамином В6 и витамином В12 снижает уровень гомоцистеина даже у тех людей, которые не имеют явного витаминного дефицита.
Для выявления причин гипергомоцистеинемии проводят ДНК – диагностику наследственных дефектов ферментов, участвующих в обмене метионина и фолиевой кислоты, в частности метилентетрагидрофолатредуктазы.
Проблемы есть у генотипа MTHFR 677TT; при этом эффективность работы фермента MTHFR снижена до 60% от нормы — он не выполняет свою прямую функцию, и фолиевая кислота не трансформируется в 5-метилтетрагидрофолат. Известно, что от 10–12 до 25% в общей популяции (в зависимости от национальной принадлежности) — носители генотипа MTHFR 677TT (гомози- готны), тогда как около 40% — гетерозиготные носители мутантного аллеля. Таким людям требуется намного больше фолата, чем прописано в рекомендациях. Кроме этого, есть множество других мутаций, виляющих на метилирование и уровень гомоцистеина.
В целом, до 2/3 всех случаев гипергомоцистеинемии связано с недостатком одного или более витаминов В9, В12 и В6. Остальная треть – это более редкие причины.
Витамин В9. Название фолиевая (листовая) показывает, что этого витамина много в листовых овощах: шпинат, петрушка, лук, укроп. Много ее и в печени, как животных, так и рыб. Фолиевая кислота разрушается при варке и хранении. Если вы много находитесь на солнце, то уровень фолиевой кислоты тоже падает. Из добавок не берете фолиевую кислоту, используйте только 5-метилтетрагидрофолат (метилфолат) и другие активные формы витамина. При уровне гомоцистеина более 8 мкмоль / л следует принимать по меньшей мере один раз в день 1000 мкг 5-МТГФ ежедневно. Те люди у кого с показатели гомоцистеина выше 12 мкмоль / л, возможно, потребуется принять дозу 5-MTHF 2000 мкг, по необходимости можно увеличить дозировку (под контролем уровня гомоцистеина). Оптимально принимать сочетание метилфолат+метилкобаламин.
Витамин В12. Пищевой дефицит редок, но часто его не хватает у веганов. Если брать из добавок, то в активной форме: метилкобаламин (проходит через гематоэнцефалический барьер) и можно принимать перорально.
Витамин В6. Его запас может истощаться при активных психических наргрузках и при высоком употреблении белковой пищи. Если брать из добавок, то покупайте в активной форме – пиридоксаль-5-фосфат, часто обозначается как P-5-P.
Магний. Кофермент для многих ферментов, участвующих в вышеперечисленных реакциях. Глицинат магния - хелатная форма магния, которая известна очень высокой биодоступностью. Сегодня глицинат магния является одной из наиболее рекомендуемых добавок магния, главным образом потому, что это форма усваивается лучше всего.
Доноры метильных групп. Это незаменимые соединения: не вырабатываются в нашем теле, поэтому должны постоянно поступать с пищей (их много в овощах и фруктах). Вот примеры таких соединений: холин, метионин, инозит, бетаин, сульфорафан, которым богаты овощи семейства крестоцветных (брокколи, белокочанная и цветная капуста), эллаговая кислота ягод (малины, черники, клюквы, куркумин, сернистые компоненты чеснока и лука, метил-метионин-сульфоний, или «витамин U» (от лат. ulcus — язва). Больше всего их находится в яйцах (холин), крестоцветных (метил метионин сульфоний), бетаин или триметилглицин (шпинат и красная свекла).
Имеющиеся к настоящему времени данные говорят о возможной этиопатогенетической роли кишечного дисбиоза в развитии симптомов аутизма. Большое количество результатов исследований — как экспериментальных, так и клинических — подтверждают гипотезу о том, что кишечная микробиота может оказывать влияние на функционирование центральной нервной системы и, в частности, принимать участие в этиопатогенезе расстройств аутистического спектра (РАС). Сведения о молекулярных механизмах, реализующих взаимосвязь между мозгом и кишечником (ось кишечник–мозг), позволяют предположить возможность влияния на поведенческие симптомы, в частности симптомы РАС, путем воздействия на качественный, количественный состав и функционирование кишечной микробиоты.
Поскольку пробиотики могут снижать интенсивность воспаления в кишечнике и ослаблять гастроинтестинальные симптомы у детей с воспалительными заболеваниями кишечника [19–22], по аналогии была выдвинута гипотеза, что пробиотики могут уменьшать воспалительное состояние в кишечнике и уменьшать поведенческие симптомы у детей с РАС . California Gold Nutrition LactoBif капс.
docosahexaenoic acid (DHA), или цервоновая кислота — незаменимая полиненасыщенная жирная кислота класса Омега-3. Входит в состав липидов большинства тканей животных. Большое количество ДГК содержится в рыбных жирах лосося и атлантической сельди, зоопланктоне, морских моллюсках, микроводорослях.
Эйкозапентаеновая кислота (ЭПК), англ. Eicosapentaenoic Acid (EPA), или тимнодоновая кислота — полиненасыщенная жирная кислота (ПНЖК) класса омега-3, входит в состав липидов большинства тканей животных, относится к незаменимым жирным кислотам. Один из главных компонентов комплексных липидов. Большое количество ЭПК содержится в рыбных жирах, морских моллюсках, диатомовых и бурых водорослях. В пищевой рацион человека ЭПК поступает с жирной рыбой (сельдью, скумбрией, лососем, сардинами или печенью трески), пищевыми морскими водорослями, содержится в грудном молоке.
ЕРА или ЭПК, это эйкозапентаеновая кислота, а DHA или ДГК - докозагексаеновая кислота. Они содержатся только в жирных сортах рыбы, чаще всего в тушках сардины, сельди, лосося и скумбрии. EPA и DHA кислоты входят в состав клеточных мембран, а значит здоровье всего организма зависит от их необходимого количества.